קרצינומת תאי הבסיס - Basal cell carcinoma (BCC) היא ממאירות ממשפחת סרטני העור ובתוכם סרטן העור הנפוץ ביותר הוא BCC, המהווה 80% מכללי סרטני העור. האתר הנפוץ ביותר להופעת BCC הינו אזור הראש והצוואר.

בעוד שניתן לרפא 99% מגידולי ה־BCC על ידי התערבות מקומית באמצעות ניתוח כגון שיטת MOHS או קרינה, כ־1%-5% מהחולים יתייצגו עם מחלה נרחבת מדי לטיפולים אלה, או עם מחלה שטופלה בקרינה ו/או ניתוח וכעת עמידה לטיפולים הנ"ל. חלק קטן מהמקרים עלול אף להתייצג עם מחלה גרורתית. מטופלים עם מחלה אגרסיבית מתמודדים עם כאב משמעותי המשפיע על יכולת התפקוד שלהם, וקיימת השפעה משמעותית על איכות חייהם גם בשל הדפורמציה הנגרמת על ידי הגידול. לעתים ניתוח לא יעמוד על הפרק מחשש לפגיעה מוטלינטית ותפקודית באיברים חיוניים כדוגמת עיניים, אף ואוזניים. מטופלים אשר אינם מועמדים לטיפול מקומי שיביא לריפוי יטופלו בטיפול סיסטמי.

מה הם גורמי הסיכון להתפתחות BCC?

בדומה לגידולי עור אחרים, גורם הסיכון העיקרי להתפתחות BCC הינו חשיפה משמעותית אינטרמיטננית לקרינת UV. אנשים עם גוון עור בהיר (דירוג פיצפטריק 1 או 2) וגיל מבוגר נמצאים בסיכון מוגבר. בנוסף, מטופלים עם דיכוי חיסוני כתוצאה מהשתלת איברים, טיפול אימונוסופרסיבי ו/או מחלות לימפופרליפרטביות נמצאים בסיכון מוגבר לפתח BCC. נטל המוטציות הגבוה והשינויים הגנומיים השכיחים בגידולים של העור ובכלל זה BCC מצטברים עם התקדמות הגיל ומואצים מקיומו של דיכוי חיסוני.

איזה טיפול סיסטמי קיים ל־BCC מתקדמת מקומית ו/או גרורתית?

עד לאחרונה הטיפול הסיסטמי ב־BCC מתקדמת מקומית ו/או גרורתית התבסס בעיקר על תרופות ממשפחת מעכבי מסלול הקיפוד (HHI- Hedgehog Pathway Inhibitor Therapy). ישנן שתי תרופות ביולוגיות ממשפחת ה־HHI: ויזמודג’יב (אריבג’) וסונידג’יב (אודמזו).

יעילות ובטיחות וידמודג’יב נבדקו במסגרת מחקר ה־ERIVANCE שממצאיו פורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine בשנת 2012 (1). במחקר זה, שני שלישים מהחולים היו עם מחלה מתקדמת מקומית ושליש עם מחלה גרורתית. במחקר הודגם כי שיעור התגובה בכלל משתתפי המחקר היה 48% אך במחלה מתקדמת מקומית הודגם שיעור תגובה של 60%. השימוש בסונידג’יב כטיפול ל־BCC נבדק במסגרת מחקר ה־BOLT שממצאיו פורסמו בשנת 2015 (2). במחקר זה הודגם שיעור תגובה של 56%. שרידות חציונית ללא התקדמות מחלה עמדה על 13 חודשים במחקר ה־ERIVANCE ועל 22 חודשים במחקר ה־BOLT. משך התגובה (duration of response) היה דומה ועמד על 26 חודשים בשני המחקרים.

למרות יעילות הטיפול עם HHI, שיעור ניכר מהחולים המקבלים HHI נאלצים להפסיק את הטיפול עקב התקדמות מחלה או כתוצאה מתופעות לוואי משמעותיות.

במחקר ה־BOLT, כ־38% מהמטופלים התלוננו על שינויים בטעם (דיסג’וזיה) ובעוד שלרוב מדובר בתופעת לוואי קלה grade 1, יש לה השפעה משמעותית על איכות החיים של המטופלים עם השלכות על תיאבון וסלידה מאוכל. תופעת לוואי נוספת שמשפיעה על איכות החיים לא מעט היא אלופציה. כ־50% מהחולים במחקר BOLT סבלו מאלופציה. כ־52% מהחולים חוו התכווצויות שרירים, בעיקר בשוקיים, לרוב בדרגה קלה. מטופלים רבים חוו תופעות לוואי גסטרואינטסטנליות ובעיקר בחילות (38%). בחילות בשילוב עם שינויים בחוש הטעם הובילו לירידה במשקל ב־30%-40% מהמשתתפים. לפיכך, לא מפתיע כי 30% מהחולים שמקבלים HHI מפסיקים טיפול כתוצאה מרעילות בלתי נסבלת ו־45% מהמטופלים יחוו הפסקת טיפול או הפחתת מינון.

עד לאחרונה למטופלים שמחלתם התקדמה תחת טיפול ב־HHI או פיתחו אי סבילות ל־HHI, לא היו קווי טיפול נוספים המוגדרים בקווים מנחים והיה צריך לגלות ”יצירתיות” במתן הטיפול בעיקר על ידי הפחתות מינון, מתן התרופה באופן אינטרמיטנטי ו־treatment holidays.

איזה טיפול חדש קיים לחולים עם BCC שמחלתם התקדמה או פיתחו אי סבילות ל־HHI?

בשנת 2021, מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) וסוכנות התרופות האירופאית (EMA) אישרו לראשונה טיפול באימונותרפיה בחולים עם BCC לאחר כשלון בטיפול ב־HHI. האימונותרפיה שאושרה הינה סמיפלימאב (ליבטאיו) – נוגדן מעכב PD-1. התרופה מאושרת גם לטיפול ב־cutaneous squamous cell carcinoma מתקדם מקומי או גרורתי.

אישור התרופה התבסס על בסיס מחקר פאזה 2 שממצאיו פורסמו לראשונה בכתב העת The Lancet Oncologyי(3). מדובר במחקר בעל זרוע טיפול אחת אשר כללה 84 מטופלים עם BCC מתקדם מקומית ו־54 חולים עם BCC גרורתי. בקבוצת ה־locally advanced היו חולים אשר מחלתם התקדמה תחת טיפול ב־HHIי(60%) או שהטיפול ב־HHI הופסק עקב אי סבילות לטיפול (32%). כ־7% מהמשתתפים היו עם מחלה יציבה תחת HHI למשך יותר מתשעה חודשים. הגיל החציוני של המשתתפים היה 70 שנה והטיפול ניתן במינון 350 מ"ג פעם בשלושה שבועות.

תוצאות המחקר הדגימו כי שיעור התגובה לסמיפלימאב עמד על 32.1% כאשר 7% מהמשתתפים השיגו תגובה מלאה ו־25% תגובה חלקית. בנוסף, כ־48% מהמשתתפים היו עם מחלה יציבה, כך ששיעור המטופלים שהשיגו שליטה במחלה עמד על כ־80%. שרידות חציונית ללא התקדמות מחלה (PFS) היתה 19.3 חודשים, נתון מרשים לאור העובדה כי ה־PFS החציוני שהושג עם HHI בקו הראשון הינו דומה (כאמור, 22-13 חודשים) אך כאן סמיפלימאב ניתן כקו טיפול שני. משך התגובה היה ממושך והערכת קפלן מאייר לשיעור תגובה מתמשכת ב־24 חודשים הדגימה שיעור של 56.6%. חציון משך התגובה (median duration of response) לא הודגם. כמו כן, לא הודגמה הגעה לשרידות כוללת. פרופיל הבטיחות של הטיפול היה דומה לזה שהודגם במחקרים אחרים עם אימונותרפיות.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר בקבוצת ה־LA היו: עייפות, שלשול וגרד, ב־25% מהחולים נצפו תופעות לוואי אוטואימוניות בדרגה 2-1 וכ־10% מהמשתתפים פיתחו תופעות לוואי אימוניות בדרגות 4-3.

ניסיון עם סמיפלימאב בחולים עם BCC מתקדמת

במכון במוסדנו ישנו חולה מבוגר מאוד אשר קיבל סמיפלימאב במסגרת טיפול חמלה. חולה זה הגיע למצב של מחלה מתקדמת כתוצאה מחשש מניתוח וקרינה. כאשר כבר היה מעוניין בניתוח, המחלה היתה נרחבת מדי - למרות ארבעה סבבים של ניתוחי MOHS וטיפול קרינתי, הוא עדיין נותר עם מחלה פעילה כיבית בקדמת החזה.

בתחילה המטופל קיבל HHI והשיג תגובה מלאה כבר בחודש הראשון לטיפול. הוא טופל ב־HHI במשך ארבע שנים אך רק בשלושת החודשים הראשונים הוא נחשף לטיפול במינון מלא, שכן סבל מתופעות לוואי שהקשו על התמדה בטיפול. כאשר בוצעו הפסקות טיפול ארוכות בטיפול ב־HHI המחלה היתה חוזרת וכאשר חזר לטיפול ב־HHI המחלה נסוגה, אך לקראת סוף השנה הרביעית התפתחה עמידות מלאה של הגידול ל־HHI.

לאחר כישלון בטיפול ב־HHI הוחלט לנסות טיפול בסמיפלימאב. החולה קיבל סמיפלימאב במסגרת טיפול חמלה, ללא תופעות לוואי. כבר בבדיקה הגופנית הראשונה לאחר טיפול אחד, בתוך שבועות ספורים, הגידול נעלם במלואו.

סיכום

סמיפלימאב כלולה כיום בסל הבריאות לאינדיקציה של CSCC מתקדם בחולה שאינו מועמד לניתוח או קרינה קורטיבית. התרופה רשומה בארה"ב, באירופה ובישראל לטיפול ב־BCC מתקדם והוגשה לסל הבריאות לטיפול ב־BCC מתקדם כקו שני לאחר כישלון או התקדמות מחלה בעת הטיפול ב־HHI.

סמיפלימאב מהווה אפשרות טיפולית מבטיחה בחולים עם BCC מתקדמת מקומית או גרורתית אשר בהם ניתוח או קרינה לא יביאו לריפוי, אשר מחלתם התקדמה בעת הטיפול ב־HHI או פיתחו אי סבילות ל־HHI. מדובר בקבוצת חולים עם אפשרויות טיפול מוגבלות ביותר ובמחלה הגורמת לפגיעה קשה באיכות החיים, כולל כאב, דפורמציה ופגיעה באיברים חיוניים בעיקר באזור הפנים. ללא חלופה זו, מטופלים חולים אלה פליאטיבית בלבד, ללא סיכוי לריפוי, להאטה או לעצירה בהתקדמות המחלה.

הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת סאנופי

ספרות:

N Engl J Med 2012; 366:2171-2179 DOI: 10.1056/NEJMoa1113713

Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): a multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial 

Cemiplimab in locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: an open-label, multi-centre, single-arm, phase 2 trial 

Stratigos A.J. et al. Presented at the 18 th European Association of Dermato Oncology (EADO) Congress 2022 , April 21 23, 2022