Familial hypercholesterolemiaי(FH), או יתר כולסטרול משפחתי, היא הפרעה מטבולית תורשתית הכרוכה בעלייה ניכרת של רמות הכולסטרול בפלזמה. במרבית המקרים, ההפרעה נובעת מליקוי בתפקוד של הקולטן ל־LDL. עליית ערכי כולסטרול מופיעה כבר בילדות המוקדמת ומלווה בהאצה של תהליכי טרשת עורקים, ולכן הביטוי הקליני של FH הוא מחלות לב וכלי דם בגיל צעיר, ובמיוחד אירועי לב כליליים.

השכיחות של מצב נשאות תואר בספרות כ־1 ל־200 עד 300 אנשים בקרב האוכלוסיה הכללית, והשכיחות של הומוזיגוטים ל־FH הינה כ־3-1 למיליון איש. במחקר שבוצע בישראל נמצא כי שיעור הנשאות של FH במחוז הצפון הוא אחד ל־250-230 ושיעור ההומוזיגוטים גבוה משמעותית מאשר במדינות אחרות ועומד על 1 ל־300 אלף עד 400 אלף איש (1).

מהו הרקע הגנטי של FH?

FH נגרמת במרבית המקרים עקב מוטציות בקולטן לחלקיק ה־LDL. פנוטיפ FH יכול להיגרם ממוטציות בגן apolipoprotein B או לגן המקודד ל־proprotein convertase subtilisin kexin 9י(PCSK9). הביטוי הקליני בהומוזיגוטים של FH הוא חמור יותר מאשר בנשאים הטרוזיגוטים.

כיצד מאבחנים FH?

האבחנה של FH יכולה להתבצע או על סמך זיהוי של מוטציה בגנים של הקולטן ל־LDL, הגן ל־Apoliporotein B או הגן ל־PCSK9. אולם בדרך כלל, האבחנה היא קלינית וביוכימית ונשענת על סדרת מדדים המבוססים על עדות למחלות לב וכלי דם בגיל צעיר ועל ערכי כולסטרול מוגברים בפלזמה (3,2).

סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם

נשאים הטרוזיגוטים של יתר כולסטרול משפחתי נמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם. במחקר מארה"ב, נשאות של FH נמצאה כרוכה בסיכון עד פי ארבעה למחלות לב וכלי דם לאורך 30 שנה, ובסיכון מוגבר עד פי חמישה למחלת לב כלילית. למעשה, הסיכון למחלת לב כלילית היה מואץ בנשאים ב־20-10 שנים בגברים וב־30-20 שנה בנשים נשאיות (4). בהעדר טיפול, הומוזיגוטים של יתר כולסטרול משפחתי עלולים לפתח מחלות לב וכלי דם בילדות המוקדמת עם גיל ממוצע לאירוע כלילי בגיל 12 ואף תמותה בעשור השני לחיים (5).

כיצד מטפלים ביתר כולסטרול משפחתי?

הטיפול כולל עידוד לאורח חיים בריא וטיפול תרופתי מונע. הטיפול ביתר כולסטרול משפחתי הוא טיפול קבוע למשך כל החיים וניהול של אורח חיים בריא הוא חלק חיוני ממנו: הימנעות מעישון, שמירה על משקל נאות, פעילות גופנית קבועה ותזונה בריאה ללב וכלי הדם (”תזונה ים תיכונית”).

טיפול תרופתי בנשאי FH

לפי ההנחיות הישראליות משנת 2021, מבוגרים נשאי FH נמצאים בדרגת סיכון גבוהה ויש לשאוף לערכי מטרה של LDL כולסטרול הנמוכים מ־70 מ"ג לדציליטר. נשאי FH עם גורם סיכון נוסף נחשבים ברמת סיכון גבוהה מאוד ויש לשאוף לערך LDL כולסטרול של מתחת ל־55 מ"ג לדציליטר (6).

בשנת 2019 פורסמה מטעם האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי הצהרה בנושא הפחתת סיכון לתחלואת כלי דם באוכלוסיית ילדים ומתבגרים. הצהרה זו הגדירה קבוצות של ילדים הנמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, וביניהם נכללו בקבוצת סיכון המוגבר הומוזיגוטים של FH. בקבוצת סיכון בינוני נכללו ילדים נשאים הטרוזיגוטים ל־FH.

מפאת הסיכון המוגבר למחלות לב וכלי דם, הטיפול הוא אגרסיבי כאשר הקו הראשון לאחר אימוץ אורח חיים בריא הוא סטטינים, בדרך כלל מגיל עשר שנים ואילך. ההנחיות האירופאיות עבור ילדים עם FH הן לשקול התחלת טיפול תרופתי החל מגיל שמונה עד עשר שנים בנשאים.

הקו התרופתי השני המקובל בנשאים צעירים של FH הוא ezetimibe. לפי ההנחיות הישראליות משנת 2021, בילדים ממשפחות שבהן אובחן FH מומלץ לבדוק את פרופיל השומנים מגיל חמש. במידה שאובחן FH, מומלץ להתחיל טיפול תזונתי כבר מגיל חמש ולשקול טיפול תרופתי מגיל 10-8 עם יעד טיפול של LDL פחות מ־135 מ"ג/לדציליטר (7-9).

ילדים עם סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, עקב סיפור משפחתי משמעותי או תגובה לא מספקת לשילוב תרופתי של סטטין ואזטמיב, עשויים להפיק תועלת ממתן של נוגדני PCSK. מתן של נוגדני PCSK9 בילדים נבחן במחקר ה־RCT HAUSER, שבו ניתן Evolocumab במסגרת מחקר כפול־סמיות, אקראי, מבוקר אינבו. מטרת המחקר היתה לאפיין את היעילות, הבטיחות והסבילות של מתן אבולוקומב להפחתת LDL-C לאורך 24 שבועות, כתוספת לטיפול בדיאטה וטיפול בתרופות להורדת ערכי כולסטרול בכ־150 נבדקים בני עשר שנים עד 17 שנה נשאי FH עם ערכיLDL בפלזמה מעל 130 מ"ג לדציליטר. במחקר נצפתה ירידה ממוצעת של 44.5% בערכי LDL בפלזמה עם שיעור דומה של תופעות לוואי בשתי הקבוצות.

טיפול תרופתי בהומוזיגוטים של FH

הטיפול בהומוזיגוטים של FH (HoFH) הוא בעייתי במיוחד, שכן קיימת תגובה מועטה ובלתי הולמת לטיפול התרופתי המקובל להיפרכולסטרולמיה ובהעדר איזון הפרוגנוזה עבור מטופלים אלה היא גרועה, עם תמותה משמעותית ממחלות לב וכלי דם (10).

לאחרונה פורסם נייר העמדה מטעם החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, בו מוצע מדרג טיפולי בחולים אלה (11): למרות השפעתם המוגבלת, קו הטיפול הראשון הוא טיפול בסטטינים ובאזטמיב. אפשרות טיפולית נוספת ויעילה להומוזיגוטים היא הרחקה מכנית של חלקיקי LDL על ידי הליך אפרזיס (APHERESIS). טיפול זה הוכח כמפחית בצורה ניכרת את ערכי LDL בפלזמה עד 70%-80% ומפחית תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, אך אינו זמין לחלק מהמטופלים ומצריך ביצוע של הליך פולשני של אפרזיס אחת לשבוע.

פרסומים על מתן של נוגדני PCSK9 בהומוזיגוטים של FH מדגימים אפקט וריאבילי עם תגובה ירודה באלה עם מוטציה מסוג NULL והעדר פעילות של הקולטן ל־LDL. במחקר TESLA נבחן מתן של אבולוקומב ל־33 הומוזיגוטים של FH, במסגרת מחקר כפול־סמיות, אקראי, מבוקר אינבו. במחקר נבדקה היעילות, הבטיחות והסבילות של מתן אבולוקומב להפחתת LDL-C במשך 12 שבועות. במחקר זה נצפתה ירידה של ערכי LDL בפלסזה בטווח בין 43.9% ל־18% ללא תופעות לוואי משמעותיות. במחקר TAUSSIG, אבלוקומאב ניתן ל־106 מטופלים, מתוכם 14 מתבגרים, כאשר בממוצע הופחתו ערכי LDL בפלזמה ב־21%. ב־15% מהנבדקים הפחיתו את תכיפות אפרזיס או אף הפסיקו את הצורך בביצוע אפרזיס. אפשרות טיפולית נוספת היא השתלת כבד, הכרוכה בהליך פולשני ובטיפול דוחה שתל למשך כל החיים.

Lomitapide

קו תרופתי נוסף היא לומיטפיד, תרופה לטיפול בהיפרליפידמיה הפועלת במנגנון ייחודי. לומיטפיד מעכבת את פעילות MTPי(microsomal triglyceride transfer protein) חלבון בעל תפקיד מפתח בייצור של ליפופרוטאינים, ומפחיתה בכך את ייצור חלקיקי VLDL מהכבד ואת ייצור הכילומיקרונים מהמעי. תרופה זו ניתנת בצורה פומית ורשומה לשימוש במקביל לדיאטה דלת שומן (פחות מ־20% מצריכת האנרגיה היומית) עם וללא אפרזיס בהומוזיגוטים של FH. הטיפול ניתן בתוספת של ויטמין E ואומגה 3.

נתונים ממחקרים קליניים עם טיפול בלומטיפיד

מחקר פאזה 3 של לומיטפיד (NCT00730236) בוצע ב־29 אנשים הומוזיגוטים של FH ונמשך 78 שבועות. במחקר זה בוצעה עלייה הדרגתית במינוני התרופה עם טיטרציה עד הגעה למינון נסבל, במקביל לדיאטה דלת בשומן. בממוצע לאחר כחצי שנה של טיפול נצפתה ירידה של 50% (ערך חציוני) בערכי LDL בפלזמה עם השפעה יציבה של הטיפול למשך 78 שבועות טיפול. תכיפות טיפולי אפרזיס הופחתה ב־50% בקרב משתתפים שביצעו הליך אפרזיס (18 מתוך 29 מטופלים).

במחקר ההמשך (NCT00943306) נכללו 19 נבדקים והוא נמשך 294 שבועות. לאחר 126 שבועות, 14 מהמשתתפים (74%) הגיעו ליעד של LDL<100 מ"ג/דציליטר ו־11 (58%) מהמשתתפים ליעד של <70 מ"ג/דציליטר.

בשני המחקרים, תופעות הלוואי העיקריות היו קשורות למערכת העיכול, (שלשולים, בחילה, הקאות). כמו כן, נצפתה עלייה הפיכה בתפקודי הכבד לערכים של עד פי חמישה מהתקין בחמישית מהמטופלים ועלייה זו טופלה בהפחתה של מינון לומיטפיד או הפסקה זמנית של התרופה. בשני המחקרים הודגם שינוי בשומניות הכבד באמצעי דימות, ללא עלייה בתפקודי כבד בחלק מן המטופלים וללא מחלת כבד שיוחסה ללומיטפיד. שיעור תופעות הלוואי פחת ככל שהשימוש בתרופה נמשך וירד מ־84.2% במחקר פאזה 3 ל־42.1% במחקר ההמשך. במחקר פאזה 3 נוסף שבוצע ביפן (NCT02173158) שבו נבדקו תשעה מטופלים למשך 56 שבועות, הודגמה ירידה ממוצעת של ערכי 42% בערכי LDL. במחקר הארכה נצפתה יעילות דומה.

נתונים ממחקרי  “עולם אמיתי”

נתונים מתיאורי מקרה ספרות ומ־Lomitapide Observational Worldwide EvaluationRegistryי(LOWER) מאפשרים אישוש של ממצאי המחקרים הקליניים, תוך מעקב ארוך טווח (12).

השפעה של לומיטפיד על תוצאי מחלות לב וכלי דם CV Outcomes: מפאת נדירות FH במצב הומוזיגוטי, אין מידע רב לגבי כך, אך במחקר של et al. Leipold הוערך כי על כל ירידה של 38 מ"ג לדצ"ל של LDL כולסטרול בפלזמה, ישנה ירידה של 23% בתמותה וירידה של 15% בהיארעות של major adverse cardiovascular eventsי(MACE) (13, 14).

מחקרי לומיטפיד המבוצעים בישראל והשימוש בתרופה בישראל: בישראל ניתנה תרופה זו כטיפול חמלה למספר ילדים ומבוגרים הומוזיגוטים ל־FH. התרופה הובילה לתגובה משמעותית מבחינת איזון ערכי כולסטרול, אך יש צורך בהקפדה יתרה על דיאטה דלת שומן כדי להימנע מתופעות לוואי של מערכת העיכול. כעת מבוצע בישראל מחקר ORION בילדים הומוזיגוטים של FH אשר תוצאותיו יתפרסמו בעתיד.

טבלה 1. המלצות לטיפול בדיסליפידמיה בילדים ונוער

הכתבה בחסות חברת מדיסון וללא מעורבות בתכנים

ספרות:

Shemesh E, Azaiza A, Zafrir B. Eur J Prev Cardiol. 2020

Simon Broome Diagnostic Criteria for Familial Hypercholesterolemia (FH)

Dutch Criteria for Familial Hypercholesterolemia (FH)

Perak AM, Ning H, de Ferranti SD, Gooding HC, Wilkins JT, Lloyd-Jones DM. Circulation. 2016 Jul 5;134(1):9-19

Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN,Masana L, Descamps OS, et al.Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478–90

הנחיות ישראליות לטיפול בדיסליפידמיה

Ramaswami U, Humphries SE. Curr Opin Pediatr. 2020 Oct;32(5):633-640

Wiegman A.Gidding S.S.Watts G.F.Chapman M.J.Ginsberg H.N.Cuchel M.et al..Eur. Heart J. 2015; 36: 2425-2437

Ramaswami U, Humphries SE, Priestley-Barnham L, Green P, Wald DS, Capps N, Anderson M, Dale P, Morris AA. HEART UK statement of care. Atherosclerosis. 2019;290:1-8.

Nohara A, Tada H, Ogura M, Okazaki S, Ono K, Shimano H, Daida H, Dobashi K, Hayashi T, Hori M, Matsuki K, Minamino T, Yokoyama S, Harada-Shiba M. J Atheroscler Thromb. 2021 Jul 1;28(7):665-678.

C.Stefanutti . Current Atherosclerosis Reports (2020) 22: 38

Leipold R, Raal F, Ishak J, Hovingh K, Phillips H.. Eur J Prev Cardiol. 2017;24(17):1843–50..

Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, van Deventer HE, Brice BC, Blom DJ, et al. Circulation. 2011;124(20):2202–7.